Nel Medioevo nei pressi della Basilica di San Giovanni in Laterano si estendeva il grandioso complesso del Patriarchio, l'antica residenza del papa a Roma. Al suo interno la cappella privata del pontefice era dedicata al martire San Lorenzo. La sua origine si deve far risalire molto prima del VIII secolo. Nei secoli successivi, si cominciò a chiamare la cappella Sancta Sanctorum per le numerose reliquie che vi erano custodite. "Non est in toto sanctior orbe locus" (Non vi è luogo più santo in tutta la terra), fu scritto al tempo di Sisto V sull'architrave sovrastante l'altare.
Tra le conseguenze della Cattività avignonese ci fu la perdita d'importanza del palazzo e della basilica, che cominciarono ad andare in rovina. Quando i papi tornarono a Roma il palazzo e la basilica furono ritenuti inadeguati a causa delle pessime condizioni in cui si trovavano. Di conseguenza il papa mise la sua residenza a Santa Maria in Trastevere, poi alla basilica di Santa Maria Maggiore ed infine nel 1377, fu costruito il nuovo palazzo al Vaticano.
Più tardi Sisto V farà distruggere ciò che era ancora rimasto dell'antico Patriarchio, costruendo al suo posto l'attuale edificio progettato da Domenico Fontana, ispirato all'architettura di Palazzo Farnese. La Cappella di San Lorenzo venne però risparmiata ed inserita all'interno di un nuovo edificio. Di fronte venne collocata la SCALA SANTA, la scalinata che i pellegrini risalivano per assistere alla benedizione papale. Una tradizione medievale la faceva giungere a Roma grazie a Sant'Elena, madre di Costantino, dopo averla prelevata dal palazzo di Pilato a Gerusalemme. I gradini di marmo sarebbero gli stessa discesi da Gesù nel giorno in cui fu condannato a morte.
Per agevolare l'afflusso dei fedeli, il Fontana affiancò alla SCALA SANTA altre quattro scale, ottenendo un rilevante effetto scenografico. Inoltre a destra e sinistra del Sancta Sanctorum eresse le cosiddette "nuove cappelle" di San Lorenzo e di San Silvestro. Le pareti delle scale e quelle delle cappelle furono decorate da noti pittori dell'epoca tra cui Paul Brill.