Costruito tra la fine del Cinquecento e l'inizio del Seicento da Carlo Maderno su commissione del marchese Asdrubale Mattei, sulle rovine del Teatro di Balbo, il palazzo è considerato tra i più belli della cosiddetta "Insula Mattei".
Di particolare suggestione sono i due cortili, tra i più belli di Roma, decorati da busti, statue e rilievi.
La visita del piano nobile, che ospita il Centro di Studi Americani, permetterà di ammirare le splendide sale e la celebre galleria superbamente affrescate da Pietro da Cortona, Giovanni Lanfranco, Francesco Albani, Antonio Pomarancio.
Una piccola curiosità. Al terzo piano del Palazzo dimorò Giacomo Leopardi, nipote della principessa Antici Mattei, durante il suo soggiorno romano tra l'autunno del 1822 e la primavera del 1823.