La chiesa, nella sua forma attuale, č stata commissionata da papa Adriano I verso l'anno 780 e costruita sui ruderi di una costruzione precedente del V secolo. Era destinata ad accogliere le ossa delle sante Prassede e Pudenziana, le figlie di san Pudente che per tradizione fu la prima persona convertita a Roma da Paolo di Tarso.
Le due sante subirono il martirio per aver fornito sepoltura cristiana ai primi martiri contravvenendo alle leggi romane.
La Cappella di San Zenone, č il monumento bizantino pių importante di Roma. Fatta costruire da Pasquale I come mausoleo della madre Teodora l'interno s'ispira ai mausolei classici nella pianta cruciforme con colonne angolari e volta a crociera.
I mosaici dell'abside, sempre risalenti ai tempi di Pasquale I, raffiguranti nel mezzo 'Cristo Benidecente', a sinistra San Paolo che cinge con il braccio Santa Prassede, a destra San Pietro nello stesso atteggiamento con San Paolo, Santa Pudenziana e San Zenone.
In una nicchia a destra dell'ingresso si conserva una colonna portata a Roma da Gerusalemme nel 1223 dal cardinale Giovanni Colonna. La tradizione ritiene sia stata quella alla quale Gesų abbia subito la flagellazione.